Kombinationsterapi gav effekt på neuroblastomceller

Neuroblastom är en cancersjukdom som framför allt drabbar barn under två år. Ett forskarteam på Karolinska Institutet har med stöd från Barncancerfonden visat att en kombinationsbehandling av kortisol, östrogen och A-vitamin verkar kunna bota neuroblastom i musmodeller.

Neuroblastom är tumörer i det perifera nervsystemet, den del av systemet som inte är hjärna eller ryggmärg, och hittas vanligen i binjurarna eller i nerver som löper längst med ryggraden. Det är den vanligaste solida cancerformen utanför hjärnan hos spädbarn och prognosen för barn med den mest aggressiva formen är mycket dålig, mindre än hälften av barnen överlever. Behandlingen - kirurgi, cellgifter, strålbehandling och stamcellstransplantation - är tuff och de överlevande drabbas ofta av svåra komplikationer och biverkningar.

Barncancerfonden stödjer flera forskningsprojekt som försöker hitta bättre och mer målinriktade behandlingar och helgenomsekvensering tillsammans med proteinanalys och molekylärbiologi öppnar nya möjligheter. Ett av dessa projekt leds av Marie Arsenian-Henriksson, professor på Karolinska Institutet. I en nyligen publicerad studie har forskarna i cellinjer och hos mus visat hur aktivering av specifika cellyteproteiner – receptorerna för kortisol, östrogen och A-vitamin har minskat cancercellernas malignitet eller fått dem att mogna ut till vanliga nervceller.

A-vitamin ges redan idag som behandling men hur kom ni fram till att testa just dessa tre proteiner?

 – Vi använder en form av A-vitamin (ATRA) som positiv kontroll för utmognad av neuroblastomceller. Vi har i tre tidigare studier visat att östrogen och kortisol var för sig minskar tumörtillväxt och att neuroblastomceller mognar till nervcellsliknande celler. I denna nya studie kombinerade vi östrogen och kortisol med eller utan A-vitamin. Som kontroller använde vi också varje hormon separat.

Ni har inte tillsatt kortisol, östrogen och A-vitamin utan aktiverat receptorerna för dessa ämnen. Skulle behandling bli effektivare om det tillsattes?

– Vår studie bygger på att vi överuttryckte receptorerna för östrogen och kortisol men ej den för A-vitamin. I alla försök i cellkultur tillsatte vi hormonerna medan vi i mössen, vi använde honor, räknande med att mössens egna hormoner skulle kunna räcka. Vi hade tidigare sett att när vi överuttrycker östrogen-receptorn aktiveras denna av mössens egna östrogen. När det gäller aktivering av kortisonreceptorn tillsatte vi i tidigare försök injicerat kortisol men denna gång testade vi utan och det fungerade utmärkt. Troligen skulle det dock bli ännu bättre resultat om vi skulle injicera hormonerna i mössen. Detta planerar vi i en uppföljande studie.

Behandlingen har fått tumörcellerna att mogna ut till nervceller - kan ni se om det blir ”fullgoda” nervceller som kan agera som nervceller fullt ut?

– Det är en mycket viktig och intressant fråga och ett av de viktigaste kommande experimenten på vår ”to-do-list”. Vi undrar även om cellerna mognar ut olika efter aktivering av endast en av receptorerna jämfört med två eller tre.

Vilka biverkningar finns det risk för? Har ni redan nu sett några?

– I de försök på möss där vi injicerat hormon har vi inte sett några biverkningar, ingen påverkan på vikt, beteende eller päls. Dock är våra studier relativt korta på grund av etiska skäl, vi måste avbryta försöken när kontrolltumörerna uppnår en viss storlek.

– Både A-vitamin och kortisol används redan idag för behandling av barn med cancer, tex kortisol vid hjärncancer och A-vitamin för neuroblastompatienter. Biverkningar kan givetvis uppstå när man behandlar med hormoner. Östrogen kan till exempel leda till biverkningar, speciellt om höga nivåer skulle användas på pojkar. Därför vill vi nu utföra nya experiment på möss där vi använder låga nivåer av hormonerna i kombinationsterapi. Resonemanget ovan gäller om behandlingen skulle utföras systemiskt, men man kan även tänka sig att tillföra hormonerna endast till tumörerna. Med denna strategi skulle biverkningarna bli färre och varken påverka normala celler eller barnens övriga utveckling.

Vad krävs för att försöken på möss ska kunna bli kliniska prövningar på patienter?

– Detta är nu nästa steg, att se hur en klinisk studie skulle kunna genomföras. Alla tre hormonerna är ju välkända och används redan idag i behandling av patienter, vilket troligen kan underlätta nya studier.

Ni har också studerat tumörprover från barn som överlevt neuroblastom – på vilket sätt stärker de studierna era resultat?

– Vi har använt oss av data där vi analyserat expression av receptorerna enskilt och i kombination med avseende på överlevnad. Där finner vi att de patienter som har höga nivåer av alla tre receptorer har en avsevärt bättre överlevnad än de som har högt uttryck av två eller endast en av hormonreceptorerna.

Kan det finnas fler eller andra kombinationsterapier som skulle kunna ha samma effekt?

– Det är också en mycket intressant fråga och det ingår i våra planer för framtiden – att fortsätta och testa nya interventioner och nya kombinationer.