Nytt forskningsprojekt studerar kopplingen mellan Downs syndrom och leukemi

Vasilios Zachariadis kombinerar arbetet som läkare på Astrid Lindgrens Barnsjukhus med forskning på Karolinska Institutet. Med hjälp av ny teknik ska han studera hur leukemi hos barn med en särskild sorts Downs syndrom utvecklas. Kunskaper som ska bidra till bättre möjligheter att upptäcka och på sikt reversera de allra första stadierna av leukemi.

Varje år föds i Sverige över 100 barn med Downs syndrom. Barn som föds med Downs syndrom har under barndomen en kraftigt ökad risk att drabbas av leukemi. Av de barn med Downs syndrom som får leukemi drabbas hälften av den mindre vanliga typen av leukemi – akut myeloid leukemi (AML) - och får då en särskild variant som kallas Myeloid leukemi vid Downs syndrom (ML-DS). Dessa barn har dock bättre prognos än barn utan Downs syndrom som får AML. Däremot så har barn med Downs syndrom sämre diagnos vid akut lymfatisk leukemi, ALL, då de är känsligare för viss behandling, har högre återfallsrisk och därmed en sämre prognos för överlevnad.

Variant öppnar forskningsmöjlighet

Det finns fyra olika typer av Downs syndrom och den vanligaste är trisomi 21, vilket innebär att alla kroppens celler har en extra kromosom, nummer 21. Barncancerforskning har sedan tidigare visat att ett förstadium till leukemi uppstår hos många barn redan innan födsel, även om inte alla senare blir sjuka. Man vet också att trisomi 21 är orsaken, men inte hur berättar Vasilios Zachariadis, forskare på Karolinska Institutet och ST-läkare i barnmedicin på Astrid Lindgrens barnsjukhus, som nu startar ett nytt projekt finansierat av Barncancerfonden.

– Stora ansträngningar har gjorts för att förstå vilken eller vilka gener på kromosom 21 som kan vara ansvariga. Men eftersom olika individer bär på mängder med genetiska skillnader, är det svårt att urskilja orsakssambandet vid jämförelser av individer med eller utan trisomi 21.

En liten andel av personer med Downs syndrom har en ovanlig form som kallas trisomi 21 mosaik, vilket innebär att det finns en blandning av celler med normal kromosomuppsättning och celler med trisomi 21. Det är inom den senare gruppen som nu Vasilios Zachariadis ser att nya forskningsmöjligheter har öppnat sig tack vare moderna molekylära metoder som möjliggör samtidig kartläggning av enskilda cellers genetiska uppsättning och funktion.

 – I vårt projekt vill vi förstå hur trisomi 21 påverkar blodbildningen och ibland orsakar barnleukemi. Genom ny teknik kan vi nu följa blodcellernas gradvisa utveckling – från stamcell till mogen blodcell - och samtidigt särskilja friska och trisomi 21-celler. Sedan tidigare vet vi ungefär när det händer, när skadan uppstår, men inte varför.

Hos en person med mosaisk Downs syndrom är det bara en del av kroppens celler som bär på trisomi 21, medan andra celler har normal kromosomuppsättning.

– Tack vare blodprover från personer med mosaisk trisomi 21 kan vi jämföra de olika cellerna, från samma person, mot varandra. Det gör att vi bättre kan särskilja den direkta effekten av den extra kromosomen, eftersom resten av arvsmassan är identisk, säger Vasilios Zachariadis

Pre-leukemi kan ge ny kunskap

Vasilios Zachariadis ska också studera ett förstadium till leukemi (även kallat TAM; transient abnormal myelopoiesis), som kännetecknas av klonal utväxt av specifika blodceller. En del av barnen med Downs syndrom föds med denna pre-leukemi. De flesta har inga som helst symtom och blodbilden normaliseras inom några månader utan behandling men för ungefär en fjärdedel av barnen övergår TAM inom några år till en akut leukemi av myeloid typ.

– Detta pre-leukemiska tillstånd är unikt för nyfödda med trisomi 21 och orsakas av en förvärvad mutation av en gen (GATA1) vars protein är viktigt i utvecklingen av normalfungerande röda blodkroppar och blodplättar. Tillståndet kan upptäckas med ett blod- eller benmärgsprov, som påvisar omogna celler liknande de i ML-DS. Om vi kan få fram mer kunskap om vad som triggar i gång leukemin så kan vi förhoppningsvis förstå hur vi kan behandla dessa barn innan leukemin bryter ut.

Barn med Downs syndrom som drabbas av leukemi har redan idag anpassade behandlingsprotokoll då de är mer infektionskänsliga och tål visa läkemedel sämre, men det finns inga gemensamma protokoll för att övervaka blodet hos barn med pre-leukemi. Nya läkemedel och kunskap om när och hur pre-leukemi övergår i leukemi skulle i framtiden kunna möjliggöra monitorering så att behandling kan sättas in för att förhindra insjuknande.

Nya molekylära metoder

Vasilios Zachariadis menar att vi har nått många av dagens behandlingsförbättringar tack vare forskning i de register som finns, men att forskningen där man kan jämföra olika enskilda blodceller med varandra har potential att ge en ny typ av kunskap:

– För att kunna välja bland existerande eller utveckla nya läkemedel som kan tänkas stoppa utvecklingen av leukemi, behöver vi bättre beskriva var sårbarheten finns på molekylär nivå, men också i vilken sorts celler och mognadsfas.

Vasilios Zachariadis började sin forskning med att söka efter genetiska skillnader i barnleukemier och via register visa hur det påverkade behandlingen, mer gör nu alltmer grundläggande cancerforskning på biologiskt material. Karolinska Institutet har sedan 80-talet en egen forskningsbank för barnleukemier men för detta projekt kommer man också samla in nytt material i form av vanliga blodprover och vid behov benmärgsprover.

– Det är cellerna som är nyckeln i det här projektet, inte bara blandningar av DNA eller RNA. Att i tusentals enskilda celler samtidigt kunna avläsa arvsmassan, cellens funktion och exakta utvecklingsstadium. Vi vill förstå varför cellerna under sin utveckling övergår till leukemi eller förstadiet till leukemi. Vad är det som triggar och vad är det som styr övergången?

Ett av målen med projektet är att få fram en karta över avvikande genreglering orsakad av trisomi 21 och förstå vilka faser i blodcellernas utveckling som är särskilt känsliga.

– Att hitta biomarkörer eller andra metoder som gör att vi kliniskt kan övervaka och på sikt veta när vi ska sätta in behandling för att reversera pre-leukemiska tillstånd hos barn med Downs syndrom är en ambition. Jag tror också att det kommer hjälpa oss förstå hur andra former av barnleukemi tar sin början, kunskap som kan komma alla barn till gagn.

Flera av de nya metoderna och tidigare cancerstudier som ligger till grund för det här projektet är finansierade av Barncancerfonden men också Cancerfonden och Vetenskapsrådet. Projektet bygger på nära samarbeten med bland andra professor Ann Nordgren, som leder stora studier av medfödda risker för barncancer, och docent Martin Enge som varit ledande i utvecklingen av nya singel-cell tekniker för cancerforskning – båda med stöd av Barncancerfonden.