Cancercellen gömmer sig

Trots dagens effektiva behandlingar drabbas 20 till 25 procent av alla barn och ungdomar med cancer av återfall. För många cancerdiagnoser är överlevnaden efter ett återfall hos barn och unga endast runt 20 procent. Överlevnaden kan vara lägre för vissa diagnoser och högre i andra.

– Ett återfall kan bero på att sjukdomen redan från början är okänslig för behandlingen. Men återfall kan också orsakas av att cancern under behandlingen utvecklar resistens mot medicinerna. Behandlingen fungerar inte, samtidigt som cancerceller kan uppträda obehagligt smart. De kan gömma sig och dyka upp i nya tumörer på andra ställen än det första, säger David Gisselsson Nord, överläkare och professor samt patolog vid Lunds universitetssjukhus.

En enda cell kan orsaka ett återfall, under eller en kort tid efter den första sjukdomen eller längre fram. Vid vissa diagnoser finns det då sällan någon botande behandling att ta till. Det beror bland annat på att cancercellerna ofta har fått en helt annan genetisk profil än den som fanns när barnet insjuknade. Det har skett en rad olika mutationer i cellerna som dagens behandlingar inte rår på. De återfall som är svårast att bota är mycket sällsynta och extremt aggressiva tumörformer, till exempel malign rhabdoid tumör eller så kallad desmoplastisk småcellig och rundcellig tumör.

– I många former av barncancer finns det ytterligare undergrupper av tumörer där vi vet att risken för återfall och obotlig sjukdom är hög redan vid insjuknandet.Ett exempel är osteosarkom som debuterar med lungmetastaser, förklarar David Gisselsson Nord.

Även Wilms tumör av anaplastisk typ men också vissa undergrupper av neuroblastom verkar ha högre risk att leda till återfall. Tumörer i hjärna där det inte finns ett behandlingsprotokoll att följa är också svårbotade och kan leda till både spridning och återfall. Vissa former av aggressiv akut lymfatisk leukemi (ALL) och akut myeloisk leukemi (AML), kan också leda till svåra återfall.

– För mig är det viktigt att förstå vad som händer för att kunna bota även de barnen. Vi förstår att det handlar väldigt mycket om genetik.

Enligt David Gisselsson Nord har vissa cancerceller en förmåga att anpassa sig och utvecklas för att slutligen lägga grunden till ett återfall. De glider undan behandling och mediciner. En viktig uppgift för dagens forskning är att hitta just de cellerna på ett tidigt stadium i sjukdomen.

– Då kan vi förbereda oss på deras återkomst, säger han. Forskare tror att så kallade cancerstamceller, en isolerad tumörcell som ensam kan dela sig och växa tillbaka till en hel tumör, kan utgöra grunden till återfall.

David Gisselsson Nord och hans team har visat att cellerna hos elakartade barntumörer ofta skiljer sig åt genetiskt inom en och samma tumör.

– Återfall skiljer sig till stor del genetiskt från den ursprungliga tumören. Rent praktiskt ger våra studier vägledning till hur och när vi bör ta prover för diagnostik och genetisk analys från barn med cancer. Samtidigt visar vi att mönstret av genetisk variation inom en tumör i sig kan ge en fingervisning till risken för framtida återfall, säger David Gisselsson Nord.

Forskarna har också sett att de cancerceller som utgör grunden i återfall är bra på att tolerera och laga de brott som uppstår i cellens DNA under behandlingen.

– Varken cytostatika eller strålning verkar rå på det komplicerade system som vissa grupper av cancerceller utgör. Om vi ska lyckas bota cancer och återfall i sjukdomen måste vi förstå vilka celler som är defekta och hur vi ska döda alla celler, inklusive de som befinner sig där läkemedel kanske inte når fram. Vi vet dessutom att helt nya mediciner behövs, säger David Gisselsson Nord.

En ny upptäckt som David Gisselsson Nord och hans forskargrupp har gjort handlar om att det i tumörer från barn med neuroblastom och Wilms tumör, kan finnas celler i många genetiska utvecklingsstadier. Cancercellerna vid återfall har evolverat, eller utvecklats, för att bli mer aggressiva och motståndskraftiga mot behandling.

– Vi ser det redan i mikroskopet. Det kan finnas tusentals olika celltyper, en del kan bli kvar och skapa de här återfallen. Det är just dessa celler vi vill studera och veta mer om.

Det verkar som att de är avlägsna släktingar till de celler som bygger upp de första tumörerna hos ett barn. Cellerna går tillbaka genetiskt och blir ofta även omogna på andra sätt. Vi vill hitta de mekanismer som startar den här processen. Då kanske vi kan få fram en ny behandling för dem med återfall.

I dagsläget har läkarna ett begränsat antal behandlingar att ta till vid återfall. För vissa leukemier kan de erbjuda stamcellstransplantation och för andra diagnoser vässas behandlingen.

– I framtiden tror jag att vi kan förutse återfall med hjälp av bild- och blodanalyser med till exempel cirkulerande tumör-DNA som vi vet finns i blodbanan. I en sådan metod kan vi se mutationer redan när de dyker upp i blodbanan.

Jag tror att kärnan till återfall kan finnas i den genetiska variationen hos varje barn. Men det betyder inte att vi kan bota dem med dagens behandlingar, säger David Gisselsson Nord.

Ingrid Øra är docent och överläkare vid HOPE-ITCC, som är en klinisk prövningsenhet vid Karolinska universitetssjukhuset där barn med svårbotad cancer kan få tillgång till nya skräddarsydda behandlingar. Hon är också ansvarig för att svenska barn kan ingå i INFORM-studien, en registerstudie som undersöker genetiska förändringar i tumörer vid återfall i högriskcancer hos barn och ungdomar. I sitt arbete möter hon med andra ord ofta barn med svåra återfall.

– Tack vare den här studien hoppas vi på lång sikt att hitta en förklaring på varför återfall uppstår, vad som händer i tumören och hur de cancercellerna ska angripas, säger hon.

Studien leds och koordineras av en vetenskaplig grupp vid den barnonkologiska avdelningen vid Universitetssjukhuset i tyska Heidelberg.

– Sedan ett år tillbaka skickar vi prover från svenska barns tumörer vid svåra återfall dit. Det är patienter som redan har fått maximal behandling eller som har blivit resistenta mot behandlingen och som vi med dagens behandlingar har en minimal chans att hjälpa, säger Ingrid Øra.

Via Barntumörbanken i Stockholm skickas färsk tumörvävnad och blodprov till Tyskland. Väl där görs helgenomsekvensering av arvsmassans DNA och RNA.

– Med hjälp av de här relativt nya metoderna och kunskap om cellernas signalsystem letar vi efter specifika förändringar, skador, fusioner och mutationer i cellerna. Om vi tror att förändringarna driver cancerprocessen vid ett återfall kan vi i vissa fall använda nya cancerläkemedel som ingår i tidiga kliniska prövningar eller läkemedel som finns för vuxna, säger Ingrid Øra.

Målet med INFORM-studien är att undersöka många återfallstumörer.

– Med den detaljerade genetiska informationen hoppas vi förstå vad som driver återfallen i de olika diagnosgrupperna. Utifrån den informationen kan vi förhoppningsvis utveckla nya behandlingar i framtiden, fortsätter Ingrid Øra.

I skrivande stund har prover från 45 svenska barn analyserats. Av dem har några av barnen och ungdomarna inkluderats i tidiga behandlingsstudier med nya, riktade läkemedel. Andra patienter har fått riktade läkemedel mot tumörcellernas defekter direkt från läkemedelsbolag, så kallad compassionate use.

– Varje vecka har vi svenska barnonkologer en nationell videokonferens om de svåraste fallen från våra sex barnonkologiska centrum. Under samtalet diskuterar vi vilken strategi som är bäst för patienten och ofta erbjuds möjlighet att ingå i INFORM-studien, säger Ingrid Øra.

De barn som inkluderas i INFORM tas sedan upp i en internationell tumörkonferens.

– Där diskuteras möjliga riktade behandlingar och eventuella öppna läkemedelsstudier. Några av barnen som har ingått har svarat på den nya, riktade behandlingen. Men vi måste vara tydliga och försäkra oss om att både patient och föräldrar förstår att detta handlar om en experimentell behandling där vi inte vet hur resultaten ser ut på lång sikt, säger Ingrid Øra.

För att komma längre är det viktigt att forskarna har ett stort underlag av tumörmaterial och patienter.

– Det behövs för att vi ska förstå vad som karakteriserar de svårbehandlade tumörcellerna. Det behövs också för att läkemedelsindustrin ska kunna utveckla riktade läkemedel. Det kan vi bidra med i den här studien.

Framåt tror både David Gisselsson Nord och Ingrid Øra att hemligheten kring återfall och vilka som drabbas gömmer sig i tumörcellernas biologi och genetik. De har i sin forskning sett att vissa signalvägar i cellen har aktiverats vid ett återfall.

– Vi vet att det handlar om cellbiologi. Våra patienter har fått en optimal behandling med radikal kirurgi, maximal dos cytostatika och strålning men sedan händer det ändå något i cellerna. Det kan finnas en enda cancercell som har smitit undan och i den genetiska profilen har det hänt något. Vi har upptäckt att cancercellerna i det skedet ofta har blivit mer aggressiva och att de har muterat. Det verkar som att de cellerna kan hitta miljoner sätt att överleva. Jag tror att vägen till återfall sannolikt är unikt för varje barn, säger David Gisselsson Nord.

Cancercellerna som återkommer i de svåra fallen verkar vara programmerade för att komma runt det som läkarna har att behandla cancern med i dagsläget. Även så kallade cancerstamceller, en omogen och isolerad tumörcell, verkar ha betydelse för att cancer uppstår och kommer tillbaka. Teorin är att cancerstamceller kan ligga vilande, delar sig sällan och har en inbyggd mekanism mot behandlingar som gör att tumörer återskapas. Även genetisk heterogenitet har med detta att göra. Det vill säga att det finns en mycket stor genetisk variation i varje tumör.

– Det är en utmaning eftersom varje del av vissa elakartade tumörer kanske egentligen kräver olika behandlingar för att kunna botas. För att komma längre måste vi förstå hur tumörcellernas genetik växelverkar med den mikromiljö som de lever i. Då kan vi förhoppningsvis stoppa tumörcellerna från att utvecklas vidare under behandlingen, konstaterar David Gisselsson Nord.

För att komma längre och hitta bättre metoder även för att bota återfall pekar David Gisselsson Nord på tre saker:

– INFORM-studien ger hopp eftersom vi inom den analyserar de avvikelser som kan svara på målstyrd terapi.

Dessutom studeras återfallstumören i detalj, tack vare det kan vi lära oss nya saker som kan hjälpa barn i framtiden. Nästa steg handlar om att vi forskare måste upptäcka vem som riskerar återfall på ett tidigare stadium, vi måste skapa bättre diagnostik, undersökningar och provtagningar som vi gör tätare för vissa patienter. Det tredje är att vi måste prata mellan vetenskaperna, komma ur det nuvarande tänket med att det bara handlar om cellbiologi. Att lösa cancergåtan tror jag kräver att vi ser att cancer är ett komplicerat system som kräver nya tankar, säger han.

Ingrid Øra:

– Vi ska fortsätta studera vad som händer i återfallscellerna. De är utgångspunkten för att nya och precisa läkemedel ska kunna framställas för att bota alla som drabbas av återfall i framtiden. Att vi i Sverige dessutom har öppna och tidiga läkemedelsprövningar kommer att innebära mycket, säger hon.