Så sprider sig barncancer

Att växa och att sprida sig till andra delar av kroppen är cancercellernas drivkraft som säkrar deras överlevnad.

– Hela världen är uppbyggd efter ett system där de starkaste och mest anpassningsbara organismerna överlever. Det gäller även tumörceller, säger Monika Ehnman, cell- och molekylärbiolog vid Karolinska institutet.

Olika cancersjukdomar har olika lätt att bilda metastaser (dottertumörer). Prognosen skiljer sig beroende på vilken sjukdom det gäller. Ett barn som har en njurtumör med metastaser har generellt en god prognos, medan spridd skelettcancer innebär en sämre prognos. Hur benägen tumören är att metastasera beror på vilken ursprungscell som cancern uppstått i, och vilka genetiska avvikelser som har uppstått.

Cancer som sprider sig och bildar metastaser på nya ställen i kroppen är aggressiv. Spridd cancer gör att sjukdomen oftast blir svårare att bota. Det beror till exempel på att det är vanligt att sjukdomen bildar dottertumörer i organ som har en livsviktig funktion men samtidigt är svårbehandlade; som lever, lungor, skelett och hjärna. Men det beror också på att det kan vara svårt att upptäcka metastaser. Problemet med cancer som sprider sig är att det räcker med en enda liten cell, som kan ligga gömd länge innan den börjar växa till.

– De kan gömma sig i veckor, månader, år, du vet inte var de finns, säger Yihai Cao, professor vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska institutet.

Att bota all metastaserad cancer ligger långt fram i tiden. Men Yihai Cao hoppas kunna hitta behandlingar som håller metastaserna i schack och gör dem möjliga att leva med.

– Jag har studerat metastasering hela mitt liv, och det blir mer och mer komplicerat. Men vi gör framsteg hela tiden, säger han.

Fortfarande saknas testmetoder som kan avslöja små mängder cancerceller i kroppen. En annan svårighet med att bota metastaser är att tumören består av många olika celltyper, till och med olika sorters cancerceller. Alla sjuka celler i tumören svarar inte på en och samma behandling. Det är de mest aggressiva celltyperna i en tumör som koloniserar nya delar av kroppen.

– Det är en viss typ av väldigt elakartade celler i tumören som kan metastasera. Det gör att den svarar dåligt på mediciner. Cancerceller saknar hjärna, men de är smarta, säger Yihai Cao.

Tumörspridning är en process med flera olika steg. För att cancer ska sprida sig och bilda dottertumörer krävs först att tumören växer. Tumörtillväxt sker ofta genom att normala, friska celler drabbas av mutationer i sitt DNA, vilket kan leda till att viktiga gener som finns i cellens DNA påverkas. Till exempel kan gener som reglerar tillväxthormoner slås på när de inte ska, och de mekanismer som ska hämma tillväxten stängs av. På så sätt kan cancercellerna börja uppträda onormalt, börja dela sig utan stopp, och i värsta fall kan tumören växa obehindrat.

– Det är som att gaspedalen i bilen fastnat och att bromsen inte fungerar. Cellerna kan fortsätta att dela sig och själva producera tillväxtfaktorer, signalämnen som får dem att växa snabbare, säger Yihai Cao.

Oftast är cellerna beroende av tillväxtfaktorer utifrån, men cancercellerna formar små självförsörjande fabriker som producerar de hormoner som behövs för att de ska kunna växa och dela sig. Cancercellerna ordnar inte bara med sin egen försörjning av tillväxthormon. De ser också till att inte drabbas av apoptos, programmerad celldöd, som gör att trasiga eller gamla celler självdör.

Generna som styr celldöden är avstängda i en cancercell. Samtidigt saknar de en annan viktig säkerhetsfunktion. Medan friska celler delar sig ett begränsat antal gånger innan de drabbas av apoptos, delar sig de sjuka cellerna obegränsat. Ju mer de delar sig, desto fler förändringar och fel samlar de på sig. Vissa av förändringarna gynnar tumören, till exempel sådana som gör att kroppens immunförsvar inte kan känna igen och radera dem.

Att flytta ut i kroppen ökar cancercellernas möjlighet till överlevnad över tid. Blodkärl och lymfkärl är viktiga för tumören, som både får sin näring och transporterar avfallsprodukter genom kärlen. Men de två kärlsystemen bildar också cancercellernas vägar ut i kroppen.

– När vi talar om metastasering handlar det om många olika processer. Först och främst måste tumörcellen gilla att röra sig. Sedan måste den tala om för andra celler att den vill röra på sig. Tumörcellen kapar inflammatoriska celler för att göra hål i kärlväggen och resa till en annan plats. Sedan låter de den inflammatoriska cellen göra hål i kärlet igen, för att ta sig ut och börja växa på en annan plats i kroppen, säger Yihai Cao.

Genom blodkärlen får tumören syre och näring.

På sista tiden har den inflammerade omgivningen runt tumören blivit en avgörande faktor i cancerstudier. Inflammation sker när kroppen aktiverar immunsystemet. Men när inflammationen blir kronisk skadas vävnaderna så att det blir en syrefattig miljö där tumören trivs.

– Vi och andra forskare studerar de inflammatoriska signalerna, de är avgörande för metastasering. Det sker ett samarbete mellan tumörcellen, inflammationen, blodkärl och lymfkärl, säger Yihai Cao.

Att reda ut hur samarbetet ser ut är en viktig del i att förstå och kunna hindra metastasering.

Inne i själva tumören ser blodkärlen annorlunda ut.

När tumören växer uppstår syrebrist i området. Tumören stimulerar tillväxt av nya, avvikande kärl. Forskaren Anna Dimberg vill använda de avvikande kärlen som mål för en framtida cancerbehandling.

– Blodkärlen skiljer sig från friska blodkärl både i arkitektur och funktion och i vilka proteiner som finns i deras celler. De har en annan molekylär uppbyggnad än normala kärl. Jag tror att man kan förbättra behandlingen av tumörer genom att förändra blodkärlens funktion, säger Anna Dimberg, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet.

De avvikande kärl cancercellernas tillväxt.

Genom att behandla de avvikande blodkärlen vill hon få dem att fungera normalt igen. På så vis kan de transportera läkemedel in i tumören, i stället för att mata och skydda den.

Forskaren Xing-Mei Zhang har liknande tankar. Hon vill också komma åt tumörens kärna – men på ett annat sätt.

Genom att tillföra friska immunceller till hjärntumören glioblastom vill hon förändra den syrefattiga, inflammerade mikromiljö som omger och hjälper tumören. På så sätt hoppas forskarteamet göra cancercellerna mottagliga för behandling.

Forskaren Monika Ehnman tittar också på miljön närmast tumören.

– Förmågan att bygga upp den här mikromiljön som fungerar immunnedsättande finns hos många aggressiva tumörer. Tumörceller har en tendens att gömma sig innanför en barriär som gör det svårt för immuncellerna att bekämpa tillväxten, säger hon.

Hon undersöker hur cancercellerna får kroppens normala celler att stödja cancern. Att tumörceller kommunicerar med andra celler i kroppen har man vetat om länge, men betydelsen av detta har etablerats inom forskningen först under senare år, och visats i flera tumörtyper.

Monika Ehnman studerar hur tumörcellerna i rhabdomyosarkom övertalar normala stödjeceller, stromaceller, att bidra till överlevnad och tilläxt.

– Vi ser att stromacellerna försöker hindra tumörtillväxten till en början, men att tumörcellerna lyckas övertala stromacellerna till att bidra till tillväxten efter ett tag, säger Monika Ehnman.

Hon hoppas att samspelet mellan tumörceller och normala celler kan bli ett mål för ny behandling. Om forskarna förändrar kommunikationen mellan cancerceller och stromaceller kan tumören få svårare att sprida sig, och i bästa fall bli mer mottaglig för annan behandling.

– Det finns troligtvis inte bara en lösning på cancerns gåta, men om vi förstår vilka centrala egenskaper stromacellerna i rhabdomyosarkom utvecklar i samspelet med tumörcellerna har vi en viktig pusselbit att utgå ifrån, säger Monika Ehnman.

Stromaceller finns normalt i kroppen, men också i tumörers mikromiljö i större eller mindre utsträckning. Exakt vad de gör i alla tumörer är för tidigt att säga. Forskningen på tumörers mikromiljö, det vill säga där man studerar tumörcellernas samspel med sin omgivning, går fort framåt. Men forskarna letar fortfarande efter knappnålar i höstackar.

– Vi tittar på en lösning som involverar stromaceller och andra tittar från andra håll – men tillsammans bidrar alla med pusselbitar. Det utgör bra förutsättningar för att utveckla framgångsrika kombinationsbehandlingar i framtiden, säger Monika Ehnman.

Samspelet mellan tumörceller och vanliga celler kan bli ett mål för ny behandling. Genom att strypa kommunikationen mellan cancerceller och stromaceller skulle forskarna kunna hindra tumörens tillväxt och göra den mer mottaglig för annan behandling.

– Om vi förstår samspelet med andra celler, kan vi försöka förstå hur vi kan förhindra spridning, säger Monika Ehnman.

I dag behandlas en del former av barncancer med cytostatika, trots att primärtumören opererats bort och det inte finns spår av annan cancer. På så vis har överlevnaden ökat för bland annat Wilms tumör.

För att nå ytterligare framgångar inom barncancervården krävs forskning.

– Vi måste arbeta ännu hårdare för att utveckla nya mediciner. Det är mitt mål. Vi måste samarbeta, forskare och kliniker tillsammans. Ämnet är för komplicerat för att arbeta en och en, säger Yihai Cao.