Ny metod identifierar mutationer bakom elakartad hjärntumör hos barn

Kartläggning av mutationer bakom Medulloblastom, en elakartad form av hjärncancer hos barn, ger nytt underlag för att både ta fram nya och testa etablerade precisionsläkemedel.

Sedan kartläggningen av det mänskliga genomet har kunskapen om både den normala genetiska och epigenetiska variationen i DNA och hur den förändras, muteras, och orsakar cancer skapat nya möjligheter i form av nya och mer skräddarsydda läkemedel, så kallad precisionsmedicin. Forskare vid Uppsala universitet har tagit fram en ny metod för att identifiera viktiga cancermutationer och nu har de använt metoden för studier av hjärntumörer hos barn. I en artikel i vetenskapliga tidskriften PNAS, Proceedings of the National Academy of Science, beskriver forskarna de mutationer man identifierat med hjälp av metoden och att dessa kan svara på cancerläkemedel.  

Vanligaste typen av hjärntumör hos barn 

Cancerformen man studerat är medulloblastom, den vanligaste formen av elakartad hjärntumör hos barn. Medulloblastom uppstår oftast i lillhjärnan och idag överlever sju av tio barn som drabbas. Den aggressiva behandlingen orsakar dessutom allvarliga biverkningar hos de barn som överlever cancern, till exempel försämrad inlärningsförmåga och balansproblem.  

Metoden forskarna använder sig av är framforskad vid Uppsala universitet I samarbete med Broad Institute I Boston och innebär att forskarna identifierar och analysera så kallade konserverade positioner I arvsmassan, DNA-sekvenser som i däggdjur förblivit oförändrade genom miljontals år av evolution vilket tolkas som att de har för cellerna viktiga funktioner. 

– Lite förenklat kan man säga att vi sorterar alla mutationer hos en cancerpatient efter hur troligt det är att mutationen inträffat på ett viktigt ställe. Alla mutationerna "syns" i dagens helgenomsekvensanalyser, men de är så många att man inte vet vilka som är de viktiga, det bidrar den här metoden till att kartlägga, säger Karin Forsberg-Nilsson, en av forskarna som lett studien. 

Mutationerna gick att påverka med läkemedel 

145 patienter ingick i studien och av de totalt 200 000 mutationer som analyserades hittades sammanlagt 114 mutationer i konserverade positioner. Många av mutationerna hittades i gener som inte tidigare identifierats som muterade. De nyupptäckta mutationerna fanns i DNA som innehåller instruktioner som talar om var, när och hur mycket proteiner cellen ska tillverka. Resultaten kan därför förklara tidigare observationer av förändrade proteinmängder i medulloblastomtumörer. 

– Vi fann olika mutationer hos patienter i skilda åldersgrupper och olika undergrupper av medulloblastom. Vi kunde också se att mutationerna påverkade genuttrycket i odlade medulloblastomceller, säger Karin Forsberg-Nilsson. 

I studien kunde forskarna sedan visa att mutationerna som sållats fram av den nya metoden påverkade odlade cancercellers motståndskraft mot läkemedel. Det nya sättet att analysera mutationer borde därför kunna bidra till precisionsmedicinsk behandling, det vill säga att patientens specifika mutationsmönster används för att välja läkemedel. 

Långsiktigt arbete 

Nu fördjupar forskarna studierna av mutationerna berättar Karin Forsberg Nilsson. 

– Vi arbetar redan nu med att i mer detalj studera en del av de mutationer vi funnit. Det gör vi för att förstå exakt hur mutationerna påverkar medulloblastomutvecklingen. Det är ett omfattande material och vi kommer därför försöka ta fram ett AI-verktyg för att hela analyskedjan ska bli mer automatiserad. 

Målet är att fynden ska kunna bidra till att få fram nya behandlingar av medulloblastom. 

– I ett först steg kan man söka efter läkemedel som vi redan vet slår mot de identifierade mutationerna men vi hoppas också att resultaten kan användas för att ta fram nya läkemedel som kan hämma eller stimulera signalvägar där vi idag saknar fungerande terapier. Men för att ta fram nya läkemedel behöver man först förstå mer om själva mekanismerna, vilket vi arbetar med nu. Därefter kan man avgöra om till exempel läkemedelsplattformen vid SciLifeLab eller ett företag är bäst lämpat för att ta resultaten vidare. Det är ett långsiktigt arbete. 

Mer om Karin Forsberg Nilssons Forskning stödd av Barncancerfonden: Targeting the invasive niche in brain tumors and exploring novel regulators of tumor formation | Barncancerfonden