Utveckling av riktade kombinationsterapi och nya verktyg för att förutspå terapi-resistens

Utveckling av riktade kombinationsterapi och nya verktyg för att förutspå terapi-resistens

Resistens mot tillgängliga terapier begränsar fortfarande överlevnad i cancer. Resistens mot terapi beror både på genetiska och icke-genetiska förändringar i cancercellerna som uppkommer under behandling. Medan de genetiska förändringarna är väl dokumenterade, känner vi till väldigt lite om de icke-genetiska förändringarna. Speciellt saknar vi verktyg som kan uppplysa oss om huruvida en patient kommer att svara på en given behandling eller ej. Därför behöver vi i detalj utreda de icke-genetiska mekanismerna bakom terapi-resistens på ett djupare plan och utveckla verktyg för att förutse resistens mot en given behandling. I detta project kommer vi att studera icke-genetiska anpassningsmekanismerna genom vilka resistens utvecklas i leukemi. Det övergripande syftet med detta projekt är att tillämpa kunskapen om läkemedelsinducerade transkriptomiska störningar för att förutse läkemedelskänslighet och att identifiera terapeutiska kombinationer för att övervinna läkemedelsresistens. Som ett proof-of-concept har vi utvecklat en prediktionsmodell för venetoclax-känslighet genom att använda farmakogenomiska data. Vi tillämpade vår modell och kombinerade fynd med multi-omics-data för att identifiera kritiska regulatorer av läkemedelsinducerad apoptosresistens. Vi har identifierat en korsning mellan lipidmetabolism och pololiknande kinas 1 (PLK1) som medierar apoptosresistens vid leukemi. Emellertid återstår att definera molekylära determinanter som är involverade i detta. Vi planerar att utforska detaljerade molekylära mekanismer genom att använda biokemiska verktyg och tillämpa kunskapen för att identifiera terapeutiska kombinationer genom att rikta in oss på olika domäner av signalnätverk. Den föreslagna forskningsplanen kommer att bidra till utvecklingen av verktyg för att förutsäga terapisvar och kommer att främja vår förståelse av tumörcellssignalering involverad i läkemedelsresistens samt kommer att ha direkt tillämpning för att identifiera terapeutiska kombinationer.