Medulloblastom är den vanligaste maligna hjärntumören hos barn. Prognosen är ofta dålig och många som överlever sjukdomen har kroniska besvär som orsakats av cancerbehandlingen. Nya behandlingsstrategier är därför nödvändiga. Detsamma gäller för neuroblastom som är en annan vanlig barncancerform. Vår forskning öppnar upp för att båda cancerformerna skulle kunna behandlas med läkemedel som är riktade mot cellens antioxidanter.
Vårt övergripande forskningsmål är att utveckla pro-oxidanta behandlingsstrategier mot cancer. För att kunna göra det har vi etablerat en plattform för storskaliga CRISPR-undersökningar i humana cancerceller. Vi upptäckte att mutationer som orsakar aktivering av WNT-signalvägen gör cancercellerna känsliga för buthioninsulfoximin (BSO), en glutamylcystein ligas-hämmare som blockerar cellens egna produktion av glutation, en av cellens viktigaste antioxidanter. BSO har testats i kliniska prövningar mot neuroblastom utan att orsaka oacceptabla biverkningar. WNT-aktiverande mutationer är vanligt förekommande i en undergrupp av medulloblastom; WNT-medulloblastom. Våra forskningsresultat öppnar upp för att BSO, på ett syntetiskt letalt sätt, skulle kunna eliminera WNT-neuroblastom utan att samtidigt orsaka skador på friska celler. Vidare visar våra studier att neuroblastom, som saknar WNT-relaterade mutationer, är känsliga för BSO i kombination med CHIR, en glykogensyntas-kinas 3-hämmare som aktiverar WNT-signalering.
Vi kommer dels undersöka mekanismerna bakom den ökade BSO-känsligheten hos WNT-drivna tumörer, och dels validera BSO-baserade behandlingar av pediatriska tumörer. Vi kommer studera neuroblastom, som visat känslighet mot BSO i kliniska prövningar, och medulloblastom som drivs av WNT-aktiverande mutationer.