Identifiering av evolutionära mekanismer bakom återfall och behandlingsresistens i barncancer

Identifiering av evolutionära mekanismer bakom återfall och behandlingsresistens i barncancer

Bakgrund: De flesta cancerceller uppvisar en slående anpassningsförmåga till svåra tillväxtförhållanden inklusive de behandlingar som cancern utsätts för. En viktigt mekanism bakom sådan anpassning är evolution på cellnivå, där genetisk variation mellan cancerceller utgör ett substrat för naturligt urval. Kliniskt problem: Idag läggs mycket stora resurser på storskalig genetisk kartläggning av barncancer i syfte att förbättra överlevnaden med hjälp av nya målstyrda läkemedel, så kallad precisionsmedicin. Cancercellers förmåga till genetisk variation och evolution inom enskilda patienter är härvid en stor utmaning eftersom det är osannolikt att en genprofil från en enda lokal och tidpunkt är representativt för hela sjukdomens omfattning och förlopp. Målsättningar: Att kartlägga återkommande mönster för hur barncancer genom evolution på cellnivå förändrar sin arvsmassa och utvecklar resistens mot behandling. Arbetsplan: Vi kommer att använda oss av metoder från evolutionsbiologin (s.k. fylogenetiska analyser) som komplement till storskalig gensekvensering för att systematiskt kartlägga tumörcellers evolution under behandling inom ramen för pågående stora kliniska studier. För en mer detaljerad mekanistisk förståelse kommer kliniska data att jämföras med djurmodeller och matematiska modeller av tumörers evolution. Tidsplan: Studiens samtliga delar startas under 2022 för att under 2026 ha uppnått kartläggning av tumörcellsevolution hos >100 patienter från flera olika centra. Klinisk nytta: Att systematiskt inventera utvecklingen av tumörcellers arvsmassa under modern behandling är nödvändigt för att skapa strategier för hur precisionsläkemedel ska kunna användas med varaktig effekt på barn med cancer. Våra data är också viktiga för att beräkna kostnadseffektiviteten hos storskaliga genetiska analyser inför framtida klinisk implementering i vårdprogram.