Cirkadisk dysreglering av 3D epigenomet som en platform for anpassad plasticitet i barncancer
Cirkadisk dysreglering av 3D epigenomet som en platform for anpassad plasticitet i barncancer
Maligna tumörer är generellt ett resultat av cancerstamceller (CSC), som kan uppstå från både somatiska stamceller eller mera differentierade celler. En gemensam nämnare för CSC är fenotypisk instabilitet vilket skapar förutsättningar inte bara för metastaser utan också för resistens mot terapi. Forskningsplanen belyser ett nytt perspektiv på uppkomsten av barncancer: Epigenetiskt rubbad organisation av arvsmassan i 3D och därmed förlust av fenotypisk stabilitet, som beskriver cellens förmåga att förändra eller upprätthålla dess egenskaper i en föränderlig mikromiljö. Detta scenario kan exemplifieras av min upptäckt av en ny princip för reglering av cancergener. Således har jag kunnat bevisa att aktiviteten hos cMYC genen beror på att den förankras till kärnporer medelst WNT signalering endast i cancerceller. Jag postulerar därför att uppkomsten av CSC med självförnyelsekapacitet delvis beror på denna patologiska sk gene gating som utnyttjar cancercellens cirkadiska reglering för att underlätta uppkomsten av maligna tillstånd under selektionstryck från en föränderlig mikromiljö. Eftersom repressiva strukturer vid cellkärnans periferi reglerar cirkadisk transkription avser jag att etablera orsak och verkan mellan cellkärnans dysreglerad arkitektur och rubbning av cirkadisk transkription i barntumörceller. Dessutom avser forskningsplanen belysa hur cancerceller kan utnyttja denna dysreglering för att befrämja deras fenotypiska plasticitet och progression. För att visualisera och kvantifiera variabiliteten i arvsmassans 3D veckning i sällsynta CSC har vi uppfunnit nya tekniker med unik känslighet som ligger i den internationella framkanten. Jag förväntar mig att forskningsplanen kommer att identifiera hur tidigare okända cellulära regulatoriska system samarbetar med epigenomet i 3D för att reglera fenotypisk instabilitet och att detta kommer att leda till nya perspektiv för ökad precision i prognos och framför allt terapi av barncancerpatienter.