Att hitta en effektiv behandling för tumörer hos cancerpatienter är avgörande för att bota sjukdomen. För många cancertyper, som de aggressiva hjärntumörerna glioblastom och diffust medellinjegliom (DMG), saknas fortfarande målinriktade behandlingar, vilket gör dem obotliga. En viktig orsak är att dessa tumörer är mycket plastiska – cancercellerna kan byta identitet mellan olika cellulära tillstånd, vilket gör dem mer aggressiva och resistenta mot behandling. Detta innebär att tumören kan fortsätta växa trots behandling och tränga djupare in i hjärnan. Bristen på metoder för att observera dessa tillståndsbyten i realtid gör det svårt att förstå och angripa dessa förändringar.
Vår forskargrupp har utvecklat ett verktyg, CRISPR-TAG, som gör det möjligt att modifiera gener kopplade till dessa tillstånd. Genom att sätta in en fluorescerande markör vid 3’-änden av målgenen, lyser cellen upp när genen är aktiv. Detta låter oss övervaka när identitetsförändringar sker, exempelvis vid läkemedelsbehandling eller genavstängning. Vi har framgångsrikt använt CRISPR-TAG på över 30 gener i patienthärledda glioblastom- och DMG-cellinjer.
Genom att kombinera CRISPR-TAG med hela-genom-screening via Brunello-biblioteket, där varje cell får en gen avstängd, kan vi mäta hur olika gener påverkar aktiviteten i våra markörer. Ett exempel är ANXA1, som är mycket aktivt i det mesenkymala tillståndet – ett tillstånd kopplat till hög behandlingsresistens. Vi har hittat flera gener som minskar ANXA1-aktiviteten och därmed ljusstyrkan. Vårt mål är att identifiera nya behandlingsmål genom att förstå hur celler växlar mellan tillstånd, vilket kan leda till mer effektiv behandling för patienter med dessa obotliga hjärntumörer.