Hjärntumörer är de dödligaste cancerformerna hos barn, och höggradiga gliom (HGG) är bland de mest aggressiva. Trots kirurgi, kemoterapi och strålbehandling överlever de flesta barn mindre än två år efter diagnos. En central anledning är att dessa tumörer är extremt “plastiska” – de kan förändra sin identitet för att undkomma behandling. Dessa plastiska celler sprider sig dessutom in i den friska hjärnan, vilket gör dem nästan omöjliga att avlägsna kirurgiskt.
Med stöd från BCF har vårt team nyligen upptäckt en ny mekanism som driver denna farliga tumörplasticitet. Gliomceller använder ett protein komplex bestående av Pol I–SNAIL1–METTL5 för att tillverka nya ribosomer och märka dem med en kemisk modifikation (m6A). Dessa m6A-ribosomer styr produktionen av proteiner i HER2–IL6-vägen, vilket främjar invasion, strålresistens och hämning av immunsystemet. Vi har nu identifierat ett läkemedel i klinisk fas, PMR116, som disassocierar Pol I–SNAIL1–METTL5 komplexet. Genom att stoppa produktionen av dessa märkta ribosomer kan PMR116 förhindra tumörcellers invasion och göra dem mer känsliga för strålning och immunterapier.
Våra mål är att: (1) definiera hur Pol I–SNAIL1–METTL5 driver tumörplasticitet, (2) testa om PMR116 med strålning och immunterapi kan stoppa tumörprogression och förlänga överlevnad, och (3) utveckla nästa generations hämmare med AI-baserad läkemedelsdesign.
Vi använder avancerade modeller, inklusive patientderiverade organoider och cellinjer. Genom att kombinera djup mekanistisk
förståelse med smart terapiutveckling riktar vår strategi sig mot en helt ny sårbarhet hos HGG. Om vi lyckas kan detta leda till efterlängtade, livsavgörande behandlingar för barn med dessa dödliga hjärntumörer.