”Mitt hjärta klappar för barnen”

Resistens mot läkemedel är ett stort problem, inte minst för antibiotika. Nu har Nikolas Herold, forskare vid Karolinska institutet, upptäckt ett sätt att upphäva cytostatikaresistens hos cancerceller – något som på sikt kan göra behandlingen av barncancer både effektivare och skonsammare.

Som att leta efter en nål i en höstack.

Det är svårt att inte tänka på den liknelsen när forskaren Nikolas Herold, sittandes i sitt minimala arbetsrum på Karolinska institutet, berättar om sin senaste studie om läkemedelsresistens hos cancerceller. Nålen som Nikolas Herold och hans forskargrupp letade efter var en substans med väldigt specifika egenskaper. Egenskaper som han inte visste om de skulle hitta, men som han länge hade haft en teori om helt enkelt borde finnas. Men för att förstå hur det är möjligt att landa i beslutet att testa fler än 33 000 olika substanser – i jakt på något man inte ens vet om det finns – behöver vi ta det från början.

Under uppväxten i Tyskland var Nikolas Herold intresserad av matematik och filosofi, ämnen där han kunde använda sin analytiska förmåga. Att läsa till läkare var inget som lockade. Men under tonåren fick hans yngre bror svårt att hänga med i skolan och behandlades för koncentrationssvårigheter.

– Jag besökte honom flera gånger på sjukhuset och där träffade jag andra barn och ungdomar med olika problem, som depression eller tvångssyndrom.

Då han förstod att det gick att kombinera psykologi och medicin med att läsa till psykiater föll bitarna på plats. Nikolas började läsa medicin, med siktet inställt på att kunna bidra och hjälpa barn och ungdomar som mådde dåligt.

– Jag var intresserad av det här glappet mellan cellbiologi och olika psykiatriska diagnoser. Hur kan man förklara depression, hur uppstår det i kroppen?

Under forskarutbildningen specialiserade Nikolas Herold sig på virologi, läran om virus. Han tittade specifikt på hiv-viruset och undersökte vilka mekanismer som styr när viruset tar sig in i celler för att leverera den arvsmassan som behövs för att bilda nya virus.

Samtidigt växte en vilja fram att pröva vingarna utanför Tyskland. Dessutom ville Nikolas svenska flickvän, som också doktorerade inom biomedicin i Heidelberg, hem till Sverige. Inför ett besök i Stockholm under julen 2014 tog Nikolas kontakt med Karolinska institutet.

– Sedan gick det fort! Jag fick en tjänst som forskningsassistent eftersom jag inte hade disputerat ännu. Jag hade också en timanställning som läkare på barnonkologen.

Att inrikta sig på pediatrik och utbilda sig till barnläkare har varit självklart för Nikolas ända sedan hans sjuåriga bror blev sjuk.

– Mitt hjärta klappar helt och hållet för barnen. Det är ett otroligt privilegium att få vara delaktig och hjälpa till när ett barn blir svårt sjuk. Det är en situation där inga ytligheter spelar någon roll. Du lär dig att verkligen att uppskatta livet.

Hösten 2015 disputerade Nikolas och fick därefter en postdoc, en tidsbegränsad forskartjänst, på Institutionen för kvinnors och barns hälsa på Karolinska institutet.  

– Under mitt arbete med virus hade jag lärt mig mycket om resistens. Jag blev nyfiken på om det fungerade likadant med cancercellers resistens mot cytostatika.

Många av de läkemedel som används i dag för att behandla barncancer har använts under lång tid – vissa ända sedan 1950-talet. Men förståelsen för hur cancerceller utvecklar resistens mot läkemedel och vad man kan göra åt det är bristfällig.

Nikolas Herold valde att fokusera på akut myeloisk leukemi, AML. Första steget var att undersöka hur resistens mot cytarabin uppstår, den vanligaste formen av cytostatika som används vid behandling av AML.

Forskargruppen hittade ett protein, SAMHD1, som förekom i höga halter hos vissa patienter som hade svarat sämre på den traditionella behandlingen av AML. Försök både i laboratoriemiljö och på möss visade att proteinet SAMHD1 hade förmågan att bryta ner det aktiva ämnet i cytarabin.

Andra steget var att försöka hitta en substans som blockerar proteinet SAMHD1. Och det är här nålen i höstacken kommer in. Nikolas forskargrupp testade fler än 33 000 olika substanser för att se om någon av dem hade förmågan att hämma SAMHD1-proteinets förmåga att bryta ner cytostatikan.

Svaret fanns på ett närmare håll än vad forskarna kunde ana. Ämnet hydroxyurea, som är den verksamma substansen i en gammal form av cytostatika, visade sig fungera precis så som forskarna hade hoppats. Molekylerna förhindrar SAMHD1 i cellerna från att bryta ner cytarabinet.

– Det kan förklaras som att nyckeln fortfarande passar i låset, men tack vare hydroxyurea går det inte att vrida om. 

Cytostatika som innehåller substansen hydroxyurea används redan vid behandling av AML, dock inte i kombination med cytarabin. Men genom upptäckten av Nikolas forskargrupp finns det nu nya möjligheter att göra behandlingen ännu mer effektiv och minimera risken för resistens.

För att komma dit behöver forskargruppen nu förstå och lära sig hur de olika läkemedlen kan kombineras på rätt sätt, men också lära sig mer om vilka patienter som kan ha eller riskerar att utveckla resistens mot cytostatika.

– I dag behandlar vi alla likadant och sedan kollar vi hur patienterna svarar. Om resultatet är dåligt så tittar vi på vad vi kan förändra. Men det är svårt att i dag veta vilka patienter som behöver en annan typ av behandling, och vilka patienter som botas av vad. Jag tror att resistens spelar en stor roll, så nästa steg är att göra kliniska tester för att undersöka det.

Under våren 2020 kommer Nikolas forskarteam att undersöka effekten av hydroxyurea i kombination med standardbehandlingen för vuxna AML-patienter. Förhoppningen är att det ska finnas preliminära resultat 2023. Därefter hoppas Nikolas att läkemedlet även kan testas på barn.

– Den behandling som finns för barn med AML är effektiv, så vi måste vara försiktiga och försäkra oss om att hydroxyurea inte har negativa effekter.

Nikolas Herold har fått stöd från Barncancerfonden för sin forskning sedan 2016.

– Jag är oerhört tacksam och stolt över att Barncancerfonden vågade satsa på min forskning, trots att jag bara hade en idé och att det inte fanns mer än preliminära data kring resistens.

Förutom forskningen fortsätter Nikolas att arbeta som läkare på barnonkologin.

– Det roligaste är när man får möjlighet att vara med barnet och familjen på hela den långa resa som en cancerbehandling innebär. Att följa barnet under behandlingen men också efter avslutad behandling då man träffas regelbundet för kontroller under många år. Att få fortsätta att vara en del i barnens liv – det finns inget bättre.