Rörliga proteiner som måltavla: Myc och USP14 i barncancer
Rörliga proteiner som måltavla: Myc och USP14 i barncancer
Vi använder strukturbiologiska tekniker för att studera hur onkoproteinet Myc kan reglera biologiska funktioner genom att binda till nätverk av interaktionspartners. Vi och andra har visat att när nyckelinteraktioner bryts hämmas Mycproteinets onkogena aktivitet, vilket kan öppna nya terapeutiska vägar. Mycproteinets extrema rörlighet, även kallad "inneboende oordning", gör det möjligt för proteinet att snabbt hitta, binda och
släppa interaktionspartners beroende på cellens status. Genom att lära oss mer om denna inneboende oordning och hur den fungerar kan vi lära oss att förstå hur vi ska kunna inhibera Mycproteinets kritiska interaktioner.
I vår forskargrupp, och med forskare i Toronto, har vi tagit stora steg framåt när det gäller kunskap om MYCs strukturella och dynamiska egenskaper, både ensamt och i komplex med kritiska bindande proteiner. Vi arbetar främst med strukturbiologiska tekniker som kärnmagnetisk resonans(NMR) och ljusspridning(SAXS) samt biofysik (ITC, SPR, CD, HDX-MS, Fluorescens mm), med samarbeten inom cellbiologi och proteomik vid Karolinska Institutet och University of Toronto.
I denna forskningsplan vill vi fokusera på att vidareutveckla våra senaste resultat om N-MYC och dess interaktion med Aurora A, där interferens i modellsystem reducerar tumörtillväxt med direkta implikationer för hjärntumörer hos barn. Här vill vi också förstå hur en nyligen identifierad mutation - N-MYC P44L - är relaterad till aggresiva hjärntumörer, och vi vill gå vidare med studier av USP14 som reglerar proteiners nedbrytning vid proteasomen. Båda dessa komplex har goda möjligheter att påverkas av småmolekyler, vilket vi också vill screena.
Inom området barncancer behövs nya terapier för att få bukt med de tumörer som inte svarar på dagens behandlingar. Många av dessa aggressiva tumörer är beroende av MYC och skulle hämmas om MYCs tumörstödjande funktion hämmas. Vår avsikt är att bidra med en gedigen molekylär grund för utveckling av terapier i denna riktning.