Undersöka molekylära mekanismer i högriskneuroblastom – riktad mot ALK och RAS vid återfalls NB
Undersöka molekylära mekanismer i högriskneuroblastom – riktad mot ALK och RAS vid återfalls NB
Vi har visat att nästa generation av ALK-tyrosinkinashämmare (TKI) kan användas för att framgångsrikt bota några individuella ALK-positiva neuroblastom (NB) fall (Guan et al. och Tries et al), även om en fas I-studie av ceritinib på ALK-positiva NB-patienter visar endast 20 % totalt svar. Med tanke på den komplexa genetiska bakgrunden av neuroblastom är inte förvånande att se en så låg svarsfrekvens, vilket också belyser behovet av att utveckla mer effektivt behandlingsstrategier. Vidare har det rapporterats att den ökade användningen av ALK-hämmare för att behandla dessa patienter har gjort det ledde till de senaste rapporterna om resistens, särskilt identifieringen av resistensmutationer i RAS small GTPaser och/eller mutationer i protein som reglerar RAS/MAPK-vägen. Vårt första fokus i detta forskningsförslag är att undersöka/förstå och behandla vår prekliniska NRAS Q61R GEMM-modell. Detta kan avslöja terapeutiska alternativ till återfall RAS-MAPK mutationer i NB, vilket är ett ouppfyllt behov kliniskt. För att förbättra patientresultatet i framtiden kommer vi vidare att fortsätta att undersöka de underliggande cellulära och molekylära mekanismer av NB. Vårt andra fokus kommer att vara att undersöka molekyler som interagerar intracellulärt med ALK och förstå den onkogena orsaken till denna interaktion i NB-cellen och klargöra den molekylära mekanismen bakom interaktion. Här har vi öppnat upp nya kännetecken för ALK cancer, "hallmarks"