Förbättrad differentiering av neuroblastom genom kombinerade läkemedels- och CRISPR-screeningar

Förbättrad differentiering av neuroblastom genom kombinerade läkemedels- och CRISPR-screeningar

Neuroblastom är en av de vanligaste och dödligaste tumörerna hos barn. Sjukdomen är ovanlig då vissa tumörer kan differentiera och självläka. Denna effekt hos neuroblastom används vid behandling av aggressiv sjukdom, så kallad differentieringsterapi. Istället för att döda cancercellerna försöker man få dem att mogna till mer ”vanliga” celler som inte längre delar sig okontrollerat. Idag används läkemedlet retinsyra på detta sätt, men effekten är ofta begränsad och cancercellerna kan återgå till ett farligt tillstånd. I samarbete med AstraZeneca har vi screenat 14.000 läkemedel för att hitta nya differentieringsterapier. Med utgångspunkt i dessa resultat vill vi nu utveckla bättre kombinationer av läkemedel som gör att neuroblastomcellerna mognar mer fullständigt och stannar kvar i sitt ofarliga tillstånd. Projektet fokuserar på tre huvudmål: I huvudmål 1 kombinerar vi vi läkemedelstester med genetiska CRISPR-studier för att hitta nya sårbarheter i neuroblastomceller. Med ett fokuserad CRISPR-bibliotek testar vi hur olika genförändringar samverkar med läkemedel och om de kan driva fram differentiering eller celldöd. I huvudmål 2 går vi vidare med de mest lovande kombinationerna och undersöker mekanismerna mer i detalj, både i cellodling och i avancerade musmodeller av neuroblastom som utvecklar skelettmetastaser. Här mäter vi om kombinationerna kan skapa ett mer stabilt differentierat tillstånd som ger längre behandlingseffekt. I huvudmål 3 utvecklar vi en ny metod där vi kan följa hur genetiska förändringar och läkemedel påverkar tumörceller i olika mikromiljöer med en upplösning ner till enskilda celler. Detta är viktigt eftersom omgivningen runt tumören har stor påverkan på behandlingseffekten. Projektet kombinerar avancerad metodutveckling med klinisk relevans. Om vi lyckas kommer vi identifiera nya behandlingsstrategier som gör neuroblastomceller mer mottagliga för differentiering och därmed förbättra prognosen för barn med denna svåra sjukdom.