Epigenetiskt reglerade gensignaturer i infant ALL - implikationer för biologi och ny terapi
Epigenetiskt reglerade gensignaturer i infant ALL - implikationer för biologi och ny terapi
Målet med detta program är att använda ett etablerat nordiskt nätverk med translationellt och klinisk expertis inom pediatrisk leukemi och epigenetik för att hitta nya behandlingsmöjligheter för patienter med iALL (infant ALL) som har dålig prognos och begränsade behandlingsalternativ. Vår forskning syftar till att öka förståelsen för de mekanismer som ligger bakom tumörutvecklingen i iALL, identifiera tumörsubpopulationer som bidrar till leukemibildningen och nya behandlingsmål i patientgrupper som kan dra nytta av olika terapier. Hittills har vi genom att använda stora kohorter av iALL-patientdata och en regelbaserad maskininlärningsmetod (rule-based machine learning), som hanterar stora mängder data på ett systematiskt sätt, identifierat ett specifikt definierat nätverk som skiljer iALL patienter som bär på KMT2A-translokationer från pediatrisk ALL med eller utan sådana. Detta tyder på att iALL är en egen sjukdom som kräver skräddarsydda behandlingsstrategier.
Den nuvarande studien består av tre integrerade projekt:
a) Kartläggning av histonmodifieringar och kromatinstrukturer som påverkas av kända translokationer i patientprover från iALL.
b) Funktionella studier av aktiverade och tystade mål, inklusive både kodande och icke-kodande gener, som valideras genom knockout eller överuttryck med CRISPR-teknik och guidade bibliotek med unika molekylära identifikatorer.
c) Identifiering och utvärdering av nya epigenetiska behandlingsmål för iALL.
För att uppnå våra mål kommer vi att kombinera olika sekvenseringstekniker som global epigenetisk kartläggning (CUT&tag-seq), RNA-kromatininteraktionskartläggning (RADICL-seq), RNA-sekvensering på enskild cellnivå (scRNA-seq) och maskininlärning baserad på data från stora patientkohorter. Resultaten kommer att valideras genom funktionella analyser av kandidatgener med hjälp av fysiologiska och farmakologiska metoder.