Strategier för nya och optimala kombinationer av riktad terapi vid barncancer

Strategier för nya och optimala kombinationer av riktad terapi vid barncancer

SYFTE: Att identifiera de bästa kombinationerna av riktad terapi mot neuroblastom (NB) och medulloblastom (MB) med olika molekylära profiler och använda dessa med/utan kemoterapi (CT) eller strålbehandling (RT) för att förbättra överlevnad och livskvalitet vid NB/MB. BAKGRUND OCH TIDIGARE DATA: Trots kirurgi, CT och ibland RT så överlever inte alla barn med NB/MB och många får allvarliga kroniska biverkningar så nya terapier behövs. Vi har experimentellt i NB/MB tidigare visat att: Fosfatidyl-inositol 3-kinas (PI3K) fibroblasttillväxtfaktorreceptor (FGFR) och cyklinberoende kinas (CDK) 4/6 inhibitorer enskilt har effekt och kombinationer av dessa har synergistiska effekter och lägre doser kan användas. Här vill vi undersöka flera substanser och deras kombinationer och finna de bästa möjliga kombinationerna av inhibitorer för NB/MB med olika mutationsprofiler och testa inhibitorerna även med/utan CT/RT. ARBETSPLAN:A) Att i cellkultur identifiera optimala kombinationer av tidigare använda samt nya inhibitorer ex. PI3K, FGFR3, CDK4/6, Poly ADP-ribospolymeras (PARP)-hämmare och/eller substanser som ”återställer” TP53 funktion ex. WEE1 och APR-246 kombinerade med/utan CT/RT på NB/MB-cellinjer med olika mutationsprofiler. Cell-linjerna kommer efter behandling analyseras för sin viabilitet och tillväxt m.m. B) De bästa kombinationerna kommer valideras in vivo i möss på motsvarande NB och MB cellinjer samt senare på tumörer från patienter; C) Parallellt med de bästa behandlingarna kommer vi undersöka vilka signalvägar på verkas hos NB/MB med olika molekylära profiler. Detta görs på SciLife Stockholm genom olika proteinanalyser ex. proteomik. BETYDELSE: Detta projekt kommer att bidra till att öka kunskap om vilka kombinationer av inhibitorer/substanser med/utan CT/RT är optimala för NB/MB (med olika mutationsprofiler) för att behandla återfall och terapiresistenta NB/MB. Våra resultat kommer att bidra till att öka överlevnad och livskvalitet vid NB/MB.