Jakten på varför leukemi uppstår

En annorlunda packning av DNA-strängen, som i sin tur påverkar hur genen beter sig, har upptäckts hos patienter med ALL. Det kan förklara varför en normal cell utvecklas till en leukemicell.

Akut lymfatisk leukemi, ALL, är den vanligaste cancerformen hos barn.  I ungefär en fjärdedel av fallen kännetecknas leukemin av att de sjuka cellerna har för många kromosomer, upp till 67 stycken. Tillståndet kallas hyperdiploidi. Prognosen för hyperdiploid ALL är god, men de mekanismer som driver tumörutvecklingen är dåligt kartlagda.

En stor studie, med forskare från både Sverige och Storbritannien, har undersökt den här formen av barnleukemi för att ta reda på hur den uppstår. Att cellkärnan har för många kromosomer är inte medfött, utan det har uppstått i en enskild cell som sedan har utvecklats till en leukemicell. Förstaförfattarna Minjun Yang och Mattias Vesterlund, har och har haft post doc-anslag från Barncancerfonden för att utföra studien.

Undersökt 8 000 proteiner

I en frisk cell finns 46 kromosomer, uppbyggda av DNA. Information från DNA skrivs av till en liknande molekyl, RNA, som i sin tur översätts till proteiner. De bygger upp cellen och styr när den exempelvis ska dela sig.

Tidigare har forskarna koncentrerat sig på att mäta vilka RNA-molekyler som finns, för att se vilka gener som är aktiva i en leukemicell. Men i den här studien har de istället undersökt nivåerna av ett stort antal proteiner i cellen, för att få reda på exakt vad som pågår i cellen.

- Ett av studiens huvudfynd är att ett protein, CTCF, och ett proteinkomplex (flera proteiner som sitter ihop), cohesin, finns i lägre nivåer än normalt i leukemicellerna. De styr hur DNA-strängen förpackas i cellen, vilket i sin tur påverkar vilka gener som är aktiva, säger Kajsa Paulsson, docent på Lunds universitet och den som lett studien, och som har ett projektanslag från Barncancerfonden.

Forskarna kunde konstatera att de hyperdiploida leukemierna hade en felreglering av sina gener - vissa var aktiva när de inte skulle vara det och andra var avstängda när de skulle vara aktiva.

- Med en typ av teknik som kallas Hi-C kunde vi också bekräfta att en del av de hyperdiploida leukemierna hade en avvikande packning av DNA-strängen. Vi tror att detta är en del av förklaringen till hur de extra kromosomerna får en normal cell till att utvecklas till en leukemicell, säger Kajsa Paulsson.

Vägen framåt

Nu planerar hon och kollegorna att göra Hi-C på ett stort antal patienter för att se hur många som har en avvikande packning av DNA.

- Vi arbetar också vidare med att hitta exakt vilka gener och proteiner som är påverkade och som i sin tur bidrar till leukemiutvecklingen. Vidare tittat vi på hur bristen på cohesin kan påverka risken för att cellen får fler kromosomer eller tappar kromosomer vid varje celldelning, så kallad kromosomal instabilitet, något som också kan bidra till leukemiutvecklingen.

 

 

Läs artikeln i Nature Communications här:

Proteogenomics and Hi-C reveal transcriptional dysregulation in high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia