Nya läkemedel som återställer normala funktion av tumörsuppresorgenerna TP53 och PTEN

Nya läkemedel som återställer normala funktion av tumörsuppresorgenerna TP53 och PTEN

Elakartade tumörer är näst vanligaste dödsorsakerna bland barn under 15 år. De flesta barntumörer beror troligen på mutationer som är nedärvda från en av föräldrarna eller uppkommer under fosterstadiet. Två typer av gener är inblandade i cancer: onkogener och tumörsuppresorgener. Tumörsuppressorgener kan normalt förhindra utveckling av cancer, vilket innebär att mutationer i dessa gener resultera i att normala celler blir cancerceller. TP53 är den mest frekvent muterade tumörsuppressorgenen i barntumörer. Mutationer i tumörsuppressorgenen PTEN är vanliga vid medulloblastom och lymfom hos barn. Detta projekt är fokuserat på en speciell typ av mutationer i tumörsuppressorgener, s.k. nonsense-mutationer som leder till produktion av kortare och inaktiva former av vissa tumörsuppressorproteiner. Runt 10% av TP53-mutationer och 20% av PTEN-mutationer är nonsense-mutationer. I våra tidigare försök har vi visat att man kan återställa normal TP53-funktion med hjälp av geneticin, ett antibiotikum som tyvärr har hög toxicitet mot njuren och även påverkar hörseln. Geneticin kan stimulera genomläsning av nonsense-mutationer i bl.a. TP53 så att ett intakt och aktivt tumörsuppressorprotein kan bildas, vilket då kan hejda tumörcellerna genom att sätta igång celldödsprogrammet. Vi försöker också hitta nya substanser som kan stimulera genomläsning av nonsense-muterad TP53 och återställa TP53-funktion, och därigenom hindra cancerutveckling, men med färre biverkningar. Vi testar nu ett antal sådana substanser i cancerceller med nonsense-muterad TP53 och vill dessutom undersöka om dessa substanser har förmåga att via genomläsning återställa tumörsuppressorfunktionen hos PTEN. De mest intressanta substanserna ska testas i möss som har tumörer med nonsense-mutationer i TP53 eller PTEN. Vårt långsiktiga mål är att identifiera en eller flera nya substanser som har klinisk effekt och så småningom kan godkännas för behandling av barntumörer som drivs av nonsense-muterade tumörsuppressorgener.