Toxicitet och sena komplikationer efter barncancerbehandling – två nya forskningsprogram delar på 19 miljoner

Genom en helt ny utlysningsform finansierar nu Barncancerfonden två forskningsprogram som ska titta på olika typer av oönskade biverkningar av framför allt cytostatikabehandling. Precisionsmedicin och de möjligheter som utvecklingen av biomarkörer innebär är gemensamt för de båda programmen. Det handlar dels om att se hur risken för kognitiva problem kan minskas genom anpassade behandlingsformer för leukemi, dels hur de könscellsproducerande organen, äggstock och testikel kan skyddas under cancerbehandlingen för att minska risken för skadad fertilitet.

Samtidigt som överlevnaden i barncancer har ökat så har kunskapen om att det sker till ett pris i form av olika komplikationer orsakade av cytostatika, strålning eller kirurgi, de tre metoder som utgör pelarna i dagens cancervård, synliggjorts. Med sena komplikationer menas mer eller mindre bestående förändringar som kvarstår eller uppkommer efter att behandlingen är avslutad. Det kan till exempel vara infertilitet, nedsatt längdtillväxt, hörsel- och synnedsättning, balansrubbningar, hjärntrötthet eller inlärningssvårigheter. Och det är många som drabbas, idag vet vi att sju av tio som behandlats för barncancer drabbas av sena biverkningar och en tredjedel av dessa är allvarliga, ibland livshotande.

Barncancerfonden satsar nu därför på att stärka forskningen inom området genom en femårig satsning. En del av satsningen är en särskild utlysning inom området som ska stimulera till samarbeten över kompetens- och regiongränser. Den första utlysningen hade tre fokusområden, kognitiva biverkningar, hjärt-kärlsjukdomar och fertilitet, och nu är det klart vilka två forskningsprogram som kommer att finansieras i årets utlysning.  Gemensamt är att båda programmen, som består av flera delprojekt, ska använda genetiska analyser för att bättre förstå vilka barn som har högre risk att drabbas och söka fram biomarkörer som kan hjälpa till att anpassa behandlingen utifrån individen för att minska skadliga effekter.  Britt-Marie Frost, forskningschef på Barncancerfonden, tycker att både projekten väl speglar de utmaningar som finns inom barncancervården, men också vilka möjligheter som precisionsmedicin innebär för att minska sena komplikationer.

– Genom att vi redan vid diagnos kan få mer genetisk information om det cancerdrabbade barnet och om de har ökad känslighet för cytostatika eller strålning så hoppas vi kunna utforma en individualiserad behandling som ge färre komplikationer.

BRAIN – användning av biomarkörer för att minska neurotoxicitet

Ett av projekten som nu får medel vill minska risken för neurokognitiva komplikationer efter ALL-behandling. Akut lymfatisk leukemi, ALL är den vanligaste formen av barncancer och innebär behandling, mer eller mindre kontinuerligt med cytostatika under drygt två år. Beroende på hur sjukdomen svarar på behandlingen och vilka genetiska avvikelser som finns i leukemicellens arvsanlag delas barnen in i olika riskgrupper som styr behandlingen. Ett fåtal barn kan även behöva stamcellstransplantation. Den intensiva behandlingen leder tyvärr till att närmare hälften av barnen, oavsett riskgrupp, drabbas av någon form av neurokognitiva problem. Det vill Susanna Ranta ändra på genom det forskningsprogram de nu kommer att starta.

– Vi ska söka efter de bästa kliniska och biologiska biomarkörerna för att hitta riskpopulationer och för att kunna följa respons på cancerbehandlingen. Med hjälp av dessa ska vi sedan utforma en behandlingsstudie för högriskpatienter för att förhindra eller minska allvarliga biverkningar.

Målet är att resultatet av forskningen ska leda till mer individualiserad behandling och bättre livskvalitet för de överlevande. Projektet som kallas BRAIN är en godkänd delstudie inom det pågående internationella leukemiprotokollet ALLTogether och det innebär att många länder kommer att delta i studien.

– Vi har redan nu 12 olika länder som ska delta i projektet och vi kommer också att samverka med andra projekt inom ALLTogether, bland annat ett som studerar hur av genetiska medfödda variationer påverkar risken för olika komplikationer.

Projektet ska också bygga en internationell klinisk databas och biobank för barnleukemi för framtida forskning.

Riskfaktorerna bakom minskad fertilitet ska kartläggas

En typ av sena komplikationer som kan drabba barn som behandlas med cytostatika eller strålning är skador på de könscellproducerande organen, äggstock och testikel (gonader) vilket i sin tur kan leda till störd pubertet, för tidig gonadsvikt och för tidigt klimakterium. Störningar som kan leda till att det blir svårare att få egna barn i vuxen ålder.

– Vi vet sedan tidigare att vissa typer av cytostatika är kopplade till en högre risk för fertilitetspåverkan men att alla individer inte drabbas på samma sätt. Därför vill vi hitta metoder där vi kan identifiera högriskgrupper för att i framtiden kunna anpassa behandlingen bättre och på så sätt minska risken för komplikationer, säger Kenny Rodriguez-Wallberg, överläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset och forskare på Karolinska Institutet.

Projektets primära mål är att identifiera och validera kliniska och genetiska biomarkörer för cytostatika-inducerad gonadotoxicitet, det vill säga skador på de könscellproducerande organen, äggstock och testikel. Genom att kartlägga de underliggande faktorer som bidrar till skillnaden mellan hur olika individer drabbas ska studien bidra till att individer med hög risk för sen toxicitet ska identifieras, en förutsättning för precisionsmedicinsk behandling.

Insamlade data ska också vara tillgängliga för framtida användning i studier av fertilitetsutfall och långtidstoxicitet, både inom ramen för forskningsprogrammet och för samarbete med forskare inom andra medicinska områden.

Internationell bedömargrupp

Årets utlysning hade tre fokusområden –neurokognitiva komplikationer, kardiovaskulära komplikationer och infertilitetsrelaterade komplikationer, om nästa utlysning också kommer att ha förvalda teman är ännu inte beslutat. De två programmen har valts ut av en internationell bedömargrupp och kommer att få finansiering under fyra år.

– Vi fick in fem starka ansökningar. De som valts ser vi har förmågan att utveckla starka program som kan bidra till att forskningen inom området breddas och förnyas, det kommer att bidra till att det skapas nya nätverk och bestående strukturer som gynnar både forskningen och vården, säger Britt-Marie Frost, forskningschef på Barncancerfonden.

DE TVÅ PROGRAMMEN

Biomarkörer för förbättring av metoder mot terapi-inducerad neurotoxicitet (BRAIN) i ALLTogether1

Projektledare är Susanna Ranta är universitetssjukhusöverläkare vid Karolinska universitetssjukhuset och adjungerad professor vid institutionen för kvinnor och barns hälsa, Karolinska Institutet. Deltar gör bland annat forskare från Karolinska institutet, Uppsala universitet, Lunds universitet samt The Princess Máxima Center for pediatric oncology, Utrecht, Nederländerna.

Biomarkörer för fertilitetsrelaterade komplikationer efter kemoterapi-inducerad skada

Projektledare är Kenny Rodriguez-Wallberg, universitetssjukhusöverläkare vid Karolinska Universitetssjukhuset samt adjungerad professor vid institutionen för onkologi och patologi, Karolinska Institutet. Deltar gör bland annat forskare från Karolinska Institutet, Skånes universitetssjukhus, Sahlgrenska Akademin, Akademiska sjukhuset, Uppsala universitet, Lunds universitet, Linköpings universitet, Umeå universitet, Tartu universitetet i Estland och Rigshospitalet i Danmark.

FAKTA SENA KOMPLIKATIONER

• Det finns idag uppskattningsvis över 12 000 personer i Sverige som överlevt barncancer. 
• Sena komplikationer är ett samlingsnamn för alla former av bestående problem eller komplikationer som kommer som en följd av behandling eller av sjukdomen i sig. De kan uppstå inom en rad olika områden och innebära mer eller mindre allvarlig påverkan på hälsa och livskvalitet. 
• Bland de vanligaste sena komplikationer som kan drabba barncanceröverlevare finns hormonella problem, hjärt- och kärlpåverkan, kognitiva svårigheter och infertilitet.
• Sedan 2016 finns det ett nationellt vårdprogram för uppföljning av barncancer.
• Uppföljningsmottaganingar för barncancer finns vid Stockholm, Göteborg, Lund, Umeå, Uppsala och Linköping
• Barncancerfondens satsning har tre delar, stöd till nätverkande, uppbyggnad av infrastrukturer (kvalitetsregister) och ett forskningsprogram.